科学家绘制疾病相关免疫基因网络图

格莱斯顿研究所、加州大学旧金山分校(UCSF)和斯坦福医学院的研究人员利用新技术同时研究免疫细胞内的数千个基因，创建了迄今为止最详细的复杂基因网络如何协同运作的地图。对这些基因如何相互关联的新见解揭示了免疫细胞功能和免疫疾病的基本驱动因素。

“这些结果帮助我们充实了一个系统的网络图，可以作为人类免疫细胞如何运作以及我们如何为我们的利益设计它们的指导手册，”Alex Marson博士说，他是Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所所长，也是发表在Nature Genetics上的这项新研究的共同资深作者。

这项研究是与斯坦福医学院遗传学和生物学教授Jonathan Pritchard博士合作进行的，对于更好地了解一个人基因的变异如何与自身免疫性疾病的风险相关联也至关重要。

来自CRISPR

的免疫见解研究人员知道，当免疫系统的T细胞(可以抵抗感染和癌症的白细胞)被激活时，细胞内数千种蛋白质的水平就会发生变化。他们还知道许多蛋白质是相互关联的，因此一种蛋白质水平的变化会导致另一种蛋白质水平的变化。

科学家将蛋白质和基因之间的这些联系表示为看起来有点像地铁地图的网络。绘制这些网络很重要，因为它们可以帮助解释为什么两个不同免疫基因的突变可能导致相同的疾病，或者药物如何同时对许多免疫蛋白产生影响。

过去，科学家们通过一次去除一种蛋白质的基因，并研究对其他基因和蛋白质以及免疫细胞整体功能的影响，绘制了这些网络的一部分。但这种“下游”方式只能揭示一半。

“我们真的想看看是什么控制了关键的免疫基因，”Jacob Freimer博士说，他是Marson和Pritchard实验室的博士后研究员，也是这篇新论文的第一作者。“这种上游方法以前在原代人类细胞中从未做过。

这种上游方法就像绘制地铁路线一样，首先确定主要枢纽，然后找出通往这些关键车站的路线，而不是从不同的卫星站煞费苦心地重建整个网络。

Freimer和他的合作者转向CRISPR-Cas9基因编辑系统，这使他们能够一次破坏数千个基因。他们专注于制造一种称为转录因子的蛋白质的基因。转录因子是打开或关闭其他基因的开关，可以同时控制许多基因。然后，科学家们研究了破坏这些转录因子对已知在T细胞功能中起重要作用的三种免疫基因的影响：IL2RA，IL-2和CTLA4。这三个基因是支撑上游测绘工作的枢纽。

“这让我们经历了一千多个转录因子，看看哪些转录因子对这些免疫基因有影响，”Freimer说。

研究人员怀疑他们会发现调节IL2RA，IL-2和CTLA的基因之间的联系，但他们对他们发现的连接程度感到惊讶。在发现控制三个基因中至少一个水平的117个调节剂中，39个控制了三个基因中的两个，10个调节因子同时改变了所有三个基因的水平。

为了帮助进一步填写免疫基因图谱，研究小组接下来采用了更传统的下游方法，从T细胞中去除了24个精确定位的调节因子，以显示它们调节的完整基因列表 - 除了IL2RA，IL-2和CTLA4。

研究人员表明，许多监管机构相互控制。例如，转录因子IRF4改变了其他9个调节因子的活性，并且本身受到其他15个调节因子的调节;IL2RA的所有24个受控水平。在其他情况下，监管机构本身受IL2RA的监管，即所谓的“反馈回路”。

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