堵塞肿瘤中的免疫细胞渗漏可以改善皮肤癌的治疗

小鼠和人类细胞的实验显示，当一种新的治疗方法阻止它们从黑色素瘤肿瘤中逃逸时，可用于对抗皮肤癌的专用免疫细胞的数量增加了一倍。

领导这项研究的纽约大学Langone Health及其Perlmutter癌症中心的研究人员发现，将免疫细胞出口的化学阻断剂与另一种药物类型(一种免疫疗法)相结合，可以阻止一半以上测试小鼠的黑色素瘤肿瘤扩大。以前，单独的免疫疗法未能阻止癌症的生长。

研究人员说，免疫疗法的最新进展，旨在帮助身体的免疫防御系统检测和杀死癌细胞的药物，就像入侵病毒一样，极大地改善了癌症护理。这些治疗方法通过增强免疫细胞的作用来工作，这些免疫细胞既可以直接攻击癌症，又可以防止癌细胞逃避免疫系统的识别。

最新一代的免疫疗法，称为免疫检查点抑制剂，可保护抗肿瘤T细胞不失活，并已成为黑色素瘤治疗的中流砥柱。虽然这些药物治疗并非对所有患者都有效，但先前的研究表明，拥有更多的整体T细胞，特别是当位于肿瘤中心时，使药物更有效。

这项新研究于27月8日发表在《自然免疫学》杂志上，表明称为CD<> T细胞的关键免疫细胞聚集在肿瘤外围以及附近的淋巴管附近时会逃离黑色素瘤肿瘤，淋巴管将免疫细胞携带到全身。事实上，研究人员发现，更多的T细胞积聚在皮肤中缺乏淋巴管的小鼠的肿瘤内。

进一步的实验表明，信号分子趋化因子CXCL12及其相关受体蛋白CXCR4吸引T细胞并将其移向淋巴管。当研究人员阻断CXCL12或CXCR4时，T细胞无法从肿瘤中迁移，而是停留在其中心。

综上所述，研究人员表示，这些结果表明T细胞可能被CXCL12吸引到肿瘤的外缘并靠近淋巴管，CXCR4促使T细胞离开肿瘤。当研究人员将免疫疗法与CXCR4的化学阻断剂相结合时，小鼠肿瘤中的T细胞数量增加了一倍，一半的肿瘤停止生长。

“我们的研究首次证实了CD8 T细胞如何通过趋化因子信号传导到附近的淋巴管来逃避黑色素瘤肿瘤，使肿瘤不太容易受到抗癌免疫治疗的影响，”研究首席研究员Maria Steele博士说，他是纽约大学格罗斯曼医学院和Perlmutter癌症中心Ronald O. Perelman皮肤病学系的博士后研究员。“这些发现揭示了T细胞从肿瘤中循环出来，重塑了肿瘤免疫学的科学观点，其中T细胞随机发现并靶向肿瘤细胞。

“我们的研究表明，阻断这条逃逸路线可以让免疫疗法更好地对抗皮肤癌细胞的生长，”研究高级研究员Amanda Lund博士说。

该研究的其他结果之一是，T细胞泄漏取决于它们的效力，或者它们与肿瘤细胞上靶蛋白结合的强度。最有效的T细胞在肿瘤内停留的时间越长，它们遇到靶癌细胞的可能性就越大，这些T细胞留在肿瘤内的可能性就越大。研究人员说，增加这些T细胞在肿瘤内的初始时间可能有助于改善治疗。

“这些结果表明，这不仅是关于让T细胞进入黑色素瘤肿瘤，而且还是关于将这些T细胞以正确的信号带到正确的位置，以驱动最特异性和持久的免疫反应，”Ronald O. Perelman皮肤病学系副教授Ronald O. Perelman皮肤科和纽约大学格罗斯曼医学院和Perlmutter癌症中心病理学系的副教授说。

研究人员表示，这项研究总体上表明，淋巴系统可能会将T细胞再循环出肿瘤。对于一些患者来说，需要阻断CXCR4和/或CXCL12的出口信号来改变平衡，以支持将T细胞保持在肿瘤内足够长的时间以使免疫疗法起作用。

作者说，未来的研究将着眼于阻断肿瘤T细胞出口如何影响免疫治疗，他们还计划不仅靶向趋化因子信号，还靶向淋巴管中的其他分子途径，以增加肿瘤内T细胞的“停留时间”。

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