说到氧气，你可以有太多的好东西。呼吸的空气含有比地球大气中通常的21%更高的氧气含量，会导致器官损伤，癫痫发作，甚至人类和动物死亡，特别是如果它超过身体的氧气需求。然而，到目前为止，科学家们主要推测这种现象背后的机制，称为氧毒性或高氧。

现在，格莱斯顿研究所的研究人员发现了过量的氧气如何改变我们细胞中含有铁和硫的少数蛋白质 - 一种类似于铁生锈的化学过程。反过来，这些“生锈”的蛋白质会引发一连串损害细胞和组织的事件。发表在《分子细胞》杂志上的研究结果对心脏病发作和睡眠呼吸暂停等疾病有影响。

“这项研究使我们能够为高氧中发生的事情制定一个非常具体的时间表，”Gladstone助理研究员Isha Jain博士说，他是这项新研究的资深作者。“结果根本不是我们预期的，但现在知道这一系列事件是如何展开的，这是非常有趣和令人兴奋的。

一个研究不足的问题

在高水平下，氧气对各种形式的生命都有毒，从细菌和植物到动物和人。当然，没有足够的氧气也是致命的;有一个中间的“金发姑娘”数量，地球上的大多数生命都在这种数量下茁壮成长 - 不会太多也不会太少。

虽然临床医生长期以来一直在研究缺氧如何影响细胞和组织的细节(例如，心脏病发作和中风)，但过量氧气的影响研究相对不足。

“多年来，医学教学是，在某种程度上，在治疗心脏病发作等疾病的患者时，更多的氧气更好，或者至少是良性的，”Jain实验室的博士后学者，加州大学旧金山分校(UCSF)的心脏病专家Alan Baik博士说。“但现在有越来越多的临床研究表明，过量的氧气实际上会导致更糟糕的结果。这促使我们更好地理解为什么过量的氧气是有毒的。

例如，最近的研究表明，呼吸过多的补充氧气可能对心脏病患者和早产儿有害。同样，在阻塞性睡眠呼吸暂停中，呼吸暂停后突然爆发的氧气已被证明是该疾病如何增加患者慢性健康问题风险的关键组成部分。

尽管如此，这些效应的机制仍然模糊不清。许多研究人员认为活性氧 - 不稳定和高活性氧衍生物，可以破坏我们的基因组和我们细胞中的许多分子 - 可能在高氧中发挥作用，但几乎没有证据表明过量的氧气如何影响特定的酶和途径。

CRISPR如何找到答案

Jain的小组 - 包括Baik，博士后研究员Galih Haribowo博士和研究生Kirsten Xuewen Chen，他们是新论文的共同第一作者 - 转向基因组编辑技术CRISPR来测试各种基因在高氧中的作用。

使用CRISPR，研究人员一次从实验室中生长的人类细胞中移除了20，000多个不同的基因，然后比较了每组细胞在21%氧气和50%氧气下的生长情况。

“这种无偏见的筛选让我们探索高氧中数千种不同途径的贡献，而不仅仅是关注我们已经怀疑可能涉及的途径，”Jain说，他也是加州大学旧金山分校生物化学助理教授。“它把我们引向了以前从未在与氧毒性相同的句子中说过的分子。

四种分子途径在屏幕上脱颖而出，参与高氧的影响。它们与多种细胞功能有关，包括修复受损的DNA，产生新的DNA构建块以及产生细胞能量。

共同的蛋白质簇

起初，研究小组无法确定这四种途径的共同点，以及为什么它们都受到高氧水平的影响。经过一些分子调查才发现，每个途径都有一个关键的蛋白质，在其分子结构中含有与硫原子相连的铁原子 - 所谓的“铁硫簇”。

研究人员继续表明，在低至30%的氧气中，四种蛋白质中的铁硫簇被氧化 - 它们与氧原子发生化学反应 - 并且这种变化导致蛋白质降解。结果，细胞停止正常运作并消耗更少的氧气，导致周围组织中的氧气水平进一步增加。

“一个重要的收获是，高氧并不像许多人假设的那样仅通过活性氧影响细胞和组织，”Jain说。“这意味着使用抗氧化剂 - 可以在一定程度上对抗活性氧 - 不太可能足以防止氧毒性。